Rada pro výzkum, vývoj a inovace: Seznam recenzovaných neimpaktovaných časopisů vydávaných v ČR
Oficielní časopis České společnosti pro ultrazvuk v porodnictví a gynekologii.
Cíle: Retrospektivní epidemiologická analýza četnosti a poměru pohlaví u dětí narozených s diagnózou vrozeného hydrocefalu v České republice v období 1961–2020.
Metodika: V práci jsou využita data z Národního registru vrozených vad vedeného v rámci Registru reprodukčního zdraví v Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky (ÚZIS ČR) a data z předchozích analýz v rámci grantového projektu našeho kolektivu. Dalším zdrojem dat byly údaje o prenatální diagnostice ze Společnosti lékařské genetiky a genomiky.
Výsledky: V období 1961-2020 se v České republice narodilo více než 7,5 milionu dětí. Z toho u 2572 narozených dětí byl zachycen vrozený hydrocefalus, u 1369 chlapců, u 1185 dívek a v 18 případech bylo pohlaví neznámé/neurčeno. V 677 případech byla diagnóza vrozeného hydrocefalu zjištěna prenatálně a následně byla gravidita z genetické indikace ukončena. Incidence vrozeného hydrocefalu v období 1961-1965 je významně vyšší než v ostatních obdobích. Dále do roku 1995 byl zjištěn sestupný trend a po roce 1995 incidence opět stoupá. Podíl prenatální diagnostiky průběžně stoupal a dosáhl maxima v posledních letech sledovaného období. Z celkového počtu narozených dětí bez vrozených vad bylo 51,22 % chlapců a 48,78 % děvčat. Mezi dětmi narozenými s vrozeným hydrocefalem bylo oproti tomu statisticky významně více chlapců (53,60 %) a méně dívek (46,40 %), P=0,016. Podrobnější analýza ukázala, že poměr pohlaví u narozených s vrozeným hydrocefalem se v průběhu času mění. Podíl chlapců mezi dětmi narozenými s hydrocefalem byl v prvních dvou, stejně jako posledních dvou dekádách oproti dětem bez VV mírně a nevýznamně vyšší. V období 1981–1990 byl podíl chlapců mezi dětmi s danou VV statisticky významně vyšší než mezi dětmi bez VV (cca 56 % vs. 51 %). Naopak v období 1991–2000 byl podíl chlapců mezi dětmi s danou VV lehce a statisticky nevýznamně nižší než mezi dětmi bez VV.
Závěr: Celková incidence vrozeného hydrocefalu v průběhu sledovaného období klesla na nejnižší hodnoty na začátku 90. let minulého století, pak se opět zvyšovala. Za zvýšením počtu případů stojí s největší pravděpodobností rozvoj prenatální i postnatální ultrazvukové diagnostiky. Dále jsme prokázali, že mezi dětmi s hydrocefalem bylo statisticky významně více chlapců oproti dětem narozeným bez VV.
Vrozený hydrocefalus (congenital hydrocephalus - CH) je závažná vrozená vada centrálního nervového systému (CNS). Jako hydrocefalus je označován stav, kdy dochází k hromadění mozkomíšního moku (CSF - cerebrospinal fluid) v schránce lební, obecně je to tedy komplexní stav způsobený fyzickou nebo funkční obstrukcí průtoku CSF, což vede k progresivní dilataci mozkových komor (1). Fetální zvětšení mozkových komor je poměrně častým nálezem, pozorovaným u více než 1 % porodnických ultrazvuků. Během ultrazvukového vyšetření plodu po 20. týdnu gravidity lze ventrikulomegalii rozdělit na mírnou (10 – 12 mm), středně těžkou (12 – 15 mm) a těžkou (nad 15 mm) (2). Pro detekci dalších přidružených anomálií CNS a v jiných systémech by mělo být provedeno podrobné ultrazvukové vyšetření celého plodu doplněné vyšetřením CNS pomocí magnetické rezonance (MRI). Riziko chromozomálních i nechromozomálních genetických poruch spojených s ventrikulomegalií je vysoké, proto se doporučuje invazivní genetické vyšetření včetně microarray. Při diagnóze by měl být také proveden screening prenatálních infekcí, zejména cytomegaloviru a toxoplazmózy.
Prognóza je určena na jedné straně závažností ventrikulomegalie a/nebo přítomností koexistujících vad a odchylek (3,4,5). J. A. Gilli a kol. (1) publikovali v roce 2022 údaje z 25 registrů ze čtyř kontinentů, které se účastní sledování vrozených vad v rámci International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research (ICBDSR). Prezentovaná data byla za období 2000 až 2014. Byly analyzovány incidence a míry úmrtností dětí narozených s touto vrozenou vadou. Celkem bylo analyzováno 13 112 případů CH. Časná neonatální úmrtnost (ČNÚ) byla 5,9 na 100 živě narozených případů, (95% CI: 5,4-6,8). ČNÚ mezi syndromickými případy byla 2,7krát vyšší (95% CI: 2,2-3,3) než mezi nesyndromickými případy (10,4 % [95% CI: 9,3-11,7] a 4,4 % [95% CI: 3,7-5,2]) (1).
Odhady prevalence vrozeného hydrocefalu se pohybují mezi 1 a 32 na 10 000 porodů v závislosti na použité definici a studované populaci. V rámci organizace EUROCAT, sdružující primárně registry vrozených vývojových vad z oblasti Evropy, je v období 2005–2021 souhrnně za všechny zúčastněné registry maximum 4,13 a minimum 1,67 na 10 000 živě narozených (7).
V práci jsme využili údaje z Národního registru vrozených vad vedeného v rámci Registru reprodukčního zdraví v Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky (ÚZIS ČR) a publikovaná data z předchozích grantových analýz našeho kolektivu. Dalším zdrojem dat byly údaje o prenatální diagnostice vrozeného hydrocefalu z údajů Společnosti lékařské genetiky a genomiky za roky 1994 až 2020.
Jako případy vrozeného hydrocefalu byly vybrány případy (narozené děti i prenatálně diagnostikované a pro tuto diagnózu ukončené případy) u kterých byla uvedena diagnóza vrozeného hydrocefalu – Q03 (respektive Q03.0 až Q03.9) dle MKN-10 klasifikace. Z těchto případů byla vytvořena anonymizovaná databáze případů a vypočteny základní charakteristiky (incidence v jednotlivých letech). Incidence byla dále hodnocena i v pětiletých obdobích a možné změny incidence v čase byly testovány pomocí Poissonovy regrese. Podíl prenatální diagnostiky byl hodnocen logistickou regresí.
Dále byl u těchto případů analyzován poměr pohlaví, který byl pomocí Pearsonova testu chí-kvadrát porovnán s kontrolní skupinou tvořenou dětmi, které se narodily ve stejném období bez jakékoliv diagnózy vrozené vady. Ke statistickým analýzám byl použit software Stata, verze 15 (StataCorp LLC, College Station, Texas, U.S.A.). Za statisticky významné byly považovány hodnoty P nižší než 0,05.
V České republice bylo v námi analyzovaném časovém období hlášeno celkem 2572 případů vrozeného hydrocefalu u narozených dětí. Celková incidence CH byla za toto období 3,33 na 10 000 živě narozených. Z celkového počtu diagnostikovaných případů u narozených dětí bylo 1369 chlapců a 1185 dívek (v 18 případech bylo pohlaví neznámé/neurčeno). Průměrná incidence byla 3,45 na 10 000 živě narozených u chlapců a 3,15 na 10 000 živě narozených u dívek. Roční incidence CH u narozených dětí v České republice v přepočtu na 10 000 živě narozených ukazuje Graf 1. Pro účely podrobné analýzy změn v čase jsme data za 60 let sdružili do 12 pětiletých období. Řada pětiletých incidencí u narozených vykazuje sestupný trend, přerušený jen přechodným vzestupem ve dvou 5letých obdobích po roce 1990, a dosahuje nejnižší hodnoty v posledním období 2016-2020, v němž je incidence statisticky významně nižší než v kterémkoli z předchozích 11 období.
Průměrná incidence po započtení 677 případů vrozeného hydrocefalu u prenatálně ukončených gravidit byla 4,21 na 10 000 živě narozených, samostatně představují ukončené gravidity s touto vadou incidenci v období 1994–2020 2,40 na 10 000 živě narozených. Podíl prenatální diagnostiky stoupl v období 2001-2005 významně oproti dvěma předchozím pětiletým obdobím a v období 2006-2010 dále vzrostl a byl významně vyšší oproti všem třem předchozím 5letým obdobím. Podíl prenatální diagnostiky v období 2016-2020 představuje maximum celé řady, významně vyšší než ve většině (4 z 5) předchozích období.
Incidenci u narozených dětí a případů prenatálně diagnostikovaných a ukončených ukazuje v jednotlivých letech sledovaného období Grafu 2. Během prvních 35 let, tj. 7 pětiletých období do r. 1995, je z Graf 2 patrný zřetelný sestupný trend celkové incidence, který je výraznější od počátku 80. let 20. století. Incidence v období 1961-1965 je významně vyšší než ostatních 6 spadajících do uvedeného intervalu a incidence v letech 1986–1990 a 1991–1995 jsou naopak významně nižší než ve všech 5 pětiletých
obdobích dřívějších a rovněž významně nižší oproti kterékoli hodnotě pozdější. Od roku 1992 se trend obrátil a po roce 1995 zaznamenala řada pětiletých incidencí dvakrát významný vzestup oproti bezprostředně předcházejícímu období – v období 1996-2000 na hodnotu srovnatelnou s lety 1966 až 1985 a v období 2001-2005 na maximum celé řady 12 incidencí, nepatrně a nevýznamně vyšší než incidence v období 1961-1965 a jinak významně vyšší než kdykoli mezi léty 1966 a 2000. V posledních třech 5letých obdobích incidence opět postupně klesaly, vždy nevýznamně oproti období bezprostředně předcházejícímu. Další část naší analýzy je věnována zastoupení diagnóz CH podle pohlaví. Z celkového počtu narozených dětí bez vrozeného hydrocefalu (a jakýchkoliv jiných vrozených vad) bylo 51,22 % chlapců a 48,78 % děvčat. V případě dětí narozených s CH bylo statisticky významně více chlapců (53,60 %) a méně dívek (46,40 %) oproti dětem bez VV (p = 0,016). Zastoupení případů podle pohlaví u narozených dětí je ukázáno na následujícím Grafu 3. Podrobnější analýza dat ukázala, že poměr pohlaví u dětí narozených s CH se v průběhu času měnil. Údaje za šest sledovaných desetiletých období ukazuje Tab. 1. Podíl chlapců mezi
dětmi narozenými s CH byl v prvních dvou dekádách oproti dětem bez VV mírně a nevýznamně vyšší. V období 1981–1990 byl podíl chlapců mezi dětmi s danou VV statisticky významně vyšší než mezi dětmi bez VV (cca 56 % vs. 51 %). Naopak v období 1991–2000 byl podíl chlapců mezi dětmi s danou VV lehce a statisticky nevýznamně nižší než mezi dětmi bez VV. V posledních dvou obdobích 2001–2010 a 2011–2020 byl podíl chlapců mezi dětmi s danou VV vesměs mírně, statisticky nevýznamně vyšší než mezi dětmi bez VV. Na Grafech 5 a 6 je ukázáno zastoupení postižených chlapců a dívek s CH ve dvou skupinách rozdělených podle věku matky. V obou skupinách je vyšší podíl chlapců a nižší podíl dívek oproti dětem stejně starých matek narozeným bez VV. Ve skupině matek 34letých a mladších není tento rozdíl statisticky významný, ve skupině matek 35letých a starších naopak rozdíl statisticky významný je (p = 0,007). Výsledky této analýzy jsou shrnuty také v Tab. 2.
Vrozený hydrocefalus představuje heterogenní skupinu vrozených vad CNS s různou etiologií i prevalencí a incidencí napříč geografickými oblastmi. Organizace European network of population-based registries for the epidemiological surveillance of congenital anomalies (EUROCAT) uvádí aktuální údaje za období 2005–2021 (7) souhrnně za všechny zúčastněné registry s maximem v roce 2005 - 4,13 na 10 000 narozených a minimem 1,67 na 10 000 narozených v roce 2021 pro mrtvě a živě narozené děti. Po započtení případů prenatálně diagnostikovaných (TOPFA - Termination of pregnancy for congenital anomaly) jsou hodnoty maxima 6,37 a minima 3,24 na 10 000 narozených (6). V naší předchozí práci z roku 2002 (8) jsme v České republice za období 1961–2000 publikovali 2282 případů vrozeného hydrocefalu, z toho bylo 2173 případů zjištěno u narozených dětí. Průměrná incidence byla v období 3,91 na 10 000 živě narozených a průměrná úspěšnost prenatálního záchytu 24,30 % (8). Naše současné výsledky jsou tedy v rozmezí literárně uváděných incidencí. Časové změny v celkové incidenci jsou pravděpodobně především způsobeny pokroky v prenatální, ale i postnatální ultrazvukové diagnostice.
Obecně je velkou limitací epidemiologických studií, jakou je i ta naše, heterogenita případů vrozeného hydrocefalu a to jak na úrovni registrace (definice případů), tak i na úrovni etiologie (syndromické a nesyndromické – izolované případy). Genetické faktory nepochybně představují významnou složku příčin vrozeného hydrocefalu, ale jejich významnost se u různých typů CH liší.
Nedávné studie založené na celoexomovém sekvenování ukázaly, že některé vzácné, škodlivé de novo vzniklé i familiární mutace s velkým účinkem přispívají až k 25 % sporadických případů CH. Zároveň se ukazuje, že více genů CH jsou klíčovými regulátory růstu a diferenciace nervových kmenových buněk a konvergují v lidských transkripčních sítích a typech buněk souvisejících s fetální neurogliogenezí. Tyto údaje naznačují genetické narušení raného vývoje mozku jako primární patomechanizmus u podstatné menšiny pacientů se sporadickým CH, což vrhá nové světlo na vývoj lidského mozku a patogenezi hydrocefalu. Tato data dále naznačují, že vyšetření exomu je klinickým nástrojem s potenciálem reklasifikovat CH podle molekulární nomenklatury se zvýšenou přesností a užitečností pro genetické poradenství, prognózu výsledků a stratifikaci léčby (3,9).
V publikované studii z roku 2016 Maria Kousi a Nicholas Katsanis (10) ukázali, že u syndromických případů hydrocefalu byly nalezeny varianty ve více než 100 různých kauzálních genech. Autoři však zdůrazňují skutečnost, že genetika, která je základem tohoto fenotypu, je složitější, než se původně předpokládalo. Mendelovské formy hydrocefalu představují pouze malý zlomek genetické zátěže s jasným důkazem vlivu alel na penetranci a expresivitu řídících mutací v klíčových vývojových a homeostatických drahách (10). Sheng Chih Jin a kol. ve své práci z roku 2020 zjistili prostřednictvím celoexomového sekvenování 381 pacientů se sporadickým CH, že výskyt poškození de novo mutací představuje > 17 % případů, přičemž pět různých genů vykazuje významnou zátěž de novo mutacemi. Celkem vzácné, poškozující mutace s velkým účinkem přispěly k ~22 % sporadických případů CH. Mnohočetné geny CH jsou klíčovými regulátory biologie nervových kmenových buněk a konvergují v lidských transkripčních sítích a typech buněk příslušných pro fetální neurogliogenezi. Tato data implikují genetické narušení časného vývoje mozku, nikoli zhoršenou dynamiku CSF, jako primární patomechanizmus významného počtu pacientů se sporadickou formou CH (11).
V nové práci z roku 2023 (12) autoři sekvenovali exom u 28 nepříbuzných probandů s CH, z nichž 12 bylo z rodin s minimálně dvěma postiženými sourozenci a 9 z nich bylo pokrevních, čímž zvýšili podíl genetických příčin. U 18 % probandů identifikovali kauzální (patogenní nebo pravděpodobně patogenní) variantu známého genu pro hydrocefalus, včetně genů pro postnatální, syndromický hydrocefalus, dosud u izolované PCH neuváděný. U dalších 11 % nalezli mutace v nových kandidátních genech. Tato studie potvrzuje nízký příspěvek mendelovských mutací u CH a uvádí CH jako fenotypový výsledek některých známých genů pro syndromický, postnatální hydrocefalus. Kromě toho tato studie identifikuje nové mendelovské kandidátní geny a poskytuje důkazy pro oligogenní dědičnost (12). Oligogenní dědičnost je jev, kdy na projev choroby může mít vliv více genů, ale tento vliv není absolutní. Pro tento typ dědičnosti jsou typické minorgeny, které se neprojeví zcela nebo se projeví jen u části populace, kdy se současně může na projevu choroby podílet i vliv prostředí. Navzdory pozoruhodnému pokroku v identifikaci mutací, které řídí genetické poruchy, byl pokrok v pochopení vlivu genetického pozadí na penetraci a expresivitu kauzálních alel dosud skromný. Nicméně postupné objevování modifikátorových alel zlepšilo jak naši interpretační schopnost, tak naše analytické nástroje k rozboru takových jevů. Práce autorů z roku 2015 zdůrazňuje koncepční a technologické nástroje používané k překonání některých problémů spojených s mapováním a klonováním modifikátorů (13).
Již v roce 1992 publikoval Stoll a kol. práci (14) analyzující rizikové faktory pro vznik vrozeného hydrocefalu. Analýza byla provedena z konsekutivní řady 118 265 porodů u 96 dětí s izolovaným kongenitálním hydrocefalem. Hydrocefalus s defekty neurální trubice, intrakraniálními tumory nebo sekundární atrofií mozku byly vyloučeny. Autoři prezentovali zjištění, že matky dětí s hydrocefalem a mnohočetnými malformacemi užívaly perorální antikoncepci v prvním trimestru těhotenství častěji než matky kontrolní skupiny. Mezi matkami dětí s CH a kontrolami se neobjevily žádné rozdíly pro ostatní sledované rizikové faktory: věk rodičů, parita, předchozí těhotenství, předchozí mrtvě narozené děti, kouření, cukrovka, epilepsie, rentgen, hypertenze, horečka, „chřipka“, léky a pracovní expozice (14).
Kalyvas a kol. ve své práci systematicky hodnotili vnější faktory v mateřském prostředí, které potenciálně představují zvýšené riziko rozvoje vrozeného hydrocefalu. Vyhledali mezi pracemi publikovanými v letech 1966 až 2015 všechny relevantní články, které zkoumaly rizikové faktory životního prostředí týkající se matky – buď během těhotenství, nebo pregestační. Byly identifikovány následující významné mateřské environmentální rizikové faktory pro rozvoj CH: mateřská léčba nebo užívání alkoholu během těhotenství; patologické stavy matek upravitelné životním stylem, jako je obezita, diabetes nebo hypertenze; nedostatek prenatální péče; a nízký socioekonomický stav (15). Perikoncepční vitamínová suplementace kyselinou listovou (acidum folicum), která je známá díky preventivnímu účinku na snížení výskytů vad spektra defektů neurální trubice, výskyt kongenitálního hydrocefalu významně nesnížila (16).
Další analyzovanou proměnnou byl i poměr pohlaví, kde jsme identifikovali vyšší zastoupení chlapců. Tento trend není obecně v oblasti strukturních vývojových vad nijak vzácný. J. M. Lary a L. J. Paulozzi v práci z roku 2001 z programu Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP) analyzovali materiál od roku 1968 do roku 1995. Určili pohlavně specifickou prevalenci všech hlavních typů vrozených vad. Celková prevalence závažných vad při narození byla 3,9 % u mužů a 2,8 % u žen. Všechny hlavní kategorie vrozených vad kromě dvou (defekty nervového systému a defekty endokrinního systému) měly vyšší prevalenci u mužů. Defekty pohlavních orgánů byly osm a půl krát častější u mužů a představovaly asi polovinu zvýšeného rizika vrozených vad u mužů ve srovnání s ženami. Defekty močového traktu byly o 62 % častější u mužů a defekty gastrointestinálního traktu byly o 55 % častější u mužů. Mezi konkrétními typy defektů byly běžné dvojnásobné nebo větší rozdíly v prevalenci podle pohlaví (17).
Autoři mezinárodní studie z roku 2005 hodnotili distribuci pohlaví velkých izolovaných malformací a běžných trizomií u velkého a geograficky pestrého vzorku. Celkem osmnáct registrů z 24 zemí dodalo data o VV. Vrozené vady byly následně klasifikovány do tří klinických typů jako izolované, přidružené nebo syndromické. Ve studii byla prezentována významná odchylka v distribuci pohlaví (ve srovnání s běžným poměrem pohlaví 1,06 nebo podílem mužů 51,4 %) u 24 z 29 skupin (převaha mužů v 16, převaha žen v 8). Převaha mužského pohlaví byla zaznamenána u dvou obstrukčních srdečních defektů (hypoplastické levé srdce a koarktace aorty) a ženský exces pro všechny hlavní typy defektů neurální trubice. Mužský nadbytek byl pozorován u omfalokély, ale ne u gastroschízy. U defektů neurální trubice měl ženský nadbytek tendenci být silnější v oblastech s historicky vysokou prevalencí těchto defektů. U 15 z 26 vrozených vad se distribuce pohlaví mezi izolovanými, přidruženými a syndromickými případy lišila (18). V naší práci z roku 2007 jsme kromě jiného analyzovali i zastoupení chlapců a dívek v případě narození s některou VV. Poměr pohlaví M/F byl 1,40 a procento postižených chlapců je 58,24. Poměr pohlaví u případů vrozeného hydrocefalu nebyl v minulosti analyzován (19).
V naší práci jsme prokázali, že incidence vrozeného hydrocefalu jsou velmi podobné jako v ostatních státech. Zhruba do roku 1991 dochází k poklesu celkové incidence CH v České republice. V dalších letech se incidence této vady opět zvýšila na podobné hodnoty jako na začátku sledovaného období. Dále jsme prokázali důležitý vliv prenatální diagnostiky na celkovou incidenci této vady v České republice. V období 2001-2005 podíl prenatální diagnostiky stoupl významně oproti dvěma předchozím pětiletým hodnotám a poté se dále zvyšoval a dosáhl nejvyšší hodnoty v posledním sledovaném období let 2016-2020. Z naší analýzy dále vyplývá významně vyšší zastoupení této vady u narozených chlapců oproti dívkám, významně zvýšené především u matek nad 35 let. Podrobnější analýza dat však ukázala, že zastoupení pohlaví u dětí narozených s vrozeným hydrocefalem v průběhu času kolísalo.
Podpořeno MZ ČR – RVO (Fakultní Thomayerova nemocnice – FTN, 00064190).
