Rada pro výzkum, vývoj a inovace: Seznam recenzovaných neimpaktovaných časopisů vydávaných v ČR
Oficielní časopis České společnosti pro ultrazvuk v porodnictví a gynekologii.
Nejdůležitější léčebnou modalitou časných a převážné části pokročilých stadií karcinomu vaječníku je radikální operační výkon se snahou o maximální debulking s ponecháním žádného nebo jen malého pooperačního rezidua (R0, R1). Většina pacientek podstupuje po primární cytoredukční operaci adjuvantní chemoterapii založenou na kombinaci taxanu s platinovým preparátem. Asi 30 % pacientek s karcinomem vaječníku má v době diagnózy některou ze známek inoperability. U této skupiny pacientek zahajujeme neoadjuvatní chemoterapii založenou na platinovém preparátu a v případě dobré odpovědi následně pacientky indikujeme k intervalové operaci.
Úvodní terapie karcinomu ovaria spočívající v kombinaci operační léčby a chemoterapie dosahuje vysoké léčebné odpovědi. Nicméně u více než 50 % pacientek s kompletní odpovědí na léčbu dochází k recidivě onemocnění, zkrácení doby do dalšího relapsu (vzhledem ke snižující se odpovědi na chemoterapii v dalších sériích) a úmrtí do 5 let.
Tyto údaje vedly k hledání nových metod v systémové léčbě karcinomu ovaria, které by přispěly ke zlepšení prognózy, prodloužení doby do progrese onemocnění a celkového přežití pacientek s ovariálním karcinomem. Největší rozvoj v poslední době zaznamenala cílená molekulárně biologická léčba. Podstatou využití a úspěchu biologické léčby je stále narůstající znalost o vnitřních pochodech v organizmu na molekulární úrovni, rozpoznání určitých buněčných receptorů a pochopení šíření informací uvnitř buňky. Základními nástroji cílené léčby jsou monoklonální protilátky a nízkomolekulové tyrozinkinázové inhibitory. Hormonální léčba se s poměrně nízkou úspěšností využívá v systémové léčbě ovariálního karcinomu až ve vyšších liniích léčby.
Chemoterapie je standardní léčbou většiny pacientek s karcinomem ovaria, buď jako léčba adjuvantní (následující po radikální chirurgické léčbě), nebo léčba neoadjuvantní (předcházející chirurgickou léčbu). Cytostatickou léčbu nepodstupují pouze pacientky ve stádiu IA (event. IB) G1 bez přítomnosti rizikových faktorů po adekvátně provedené stagingové operaci, u kterých je riziko relapsu bez adjuvantní chemoterapie pod 10 %. Dále chemoterapii nepodáváme u kachekticky nemocných, u nemocných v terminálním stadiu, polymorbidním pacientkám či pacientkám odmítající cytostatickou léčbu.
Po chirurgické léčbě s ponecháním jen malého, nejlépe žádného pooperačního rezidua je nutno adjuvantní chemoterapii považovat za kurativní. Podmínkou potencionálně kurativní chemoterapie je dobrý performance status a možnost dodržet kurativní dávku. Asi 30 % pacientek s karcinomem vaječníku vykazuje v době diagnózy některou ze známek inoperability. U této skupiny pacientek, pokud to jejich stav umožňuje, zahajujeme neoadjuvatní chemoterapii a v případě dobré odpovědi následně indikujeme k intervalové operaci s následným pokračováním v chemoterapii. Podmínkou této alternativy léčby je histologická verifikace tumoru. Spolehlivou, minimálně invazivní a bezpečnou metodou k získání validního histologického vzorku je ultrazvukem naváděná biopsie silnou jehlou – tru-cut biopsie (1).
Cytostatická léčba karcinomu ovaria prošla za posledních 60 let vývojem od monoterapie alkylačními látkami typu meltafanu či cyklofosfamidu (resp. -4-hydr- oxycyklofosfamid - metabolit vznikající v játrech, protože cyklofosfamid samotný je neúčinný) s léčebnou odpovědí 30 – 40 %, přes přidání platinového derivátu v 70. letech či antracyklinu (doxorubicin) v 80. letech s odpovědí okolo 75–80 % až do současnosti, kdy je pro první linii chemoterapie standardem léčba založena na platinovém derivátu v kombinaci s taxanem, a to jak pro léčbu po radikální operaci či maximálním debulkingu, tak i jako neoadjuvantní chemoterapie u pokročilého, primárně inoperabilního karcinomu vaječníku.
Vyšší účinnost platinového preparátu v kombinaci s paclitaxelem oproti kombinaci s cyklofosmamidem potvrdily dvě nezávisle probíhající studie GOG 111 a OV 10. Studie GOG 111 zaznamenala v rameni paclitaxel/cisplatina vyšší léčebnou odpověď 73 vs. 60 % s vyšším počtem CR – 51 vs. 31 %, delší PFI – 18 vs. 13 měsíců a delším OS 38 vs. 24 měsíců (2). Evropsko-kanadská studie OV 10 publikovala podobné výsledky, jen s vyšším výskytem závažné neurotoxicity 19 vs. 4 % ve skupině pacientek léčených kombinací s paclitaxelem (3).
Karboplatina (biologicky aktivní derivát cisplatiny) byla jako léčivo schválena v roce 1985 ve Velké Británii a Kanadě. Původně byla dávka karboplatiny, obdobně jako u cisplatiny, udávána v mg/m2 a až později (Calvertova rovnice - 1989) byla aplikace karboplatiny založená na rychlosti glomerulární filtrace. Studie AGO a GOG 158 potvrdily, že karboplatina, jejíž aplikace na rozdíl od cisplatiny nevyžaduje hydrataci, je při stejné účinnosti (PFI, OS, response rate) podstatně méně nefrotická, emetogenní a má i menší ototoxicitu než cisplatina (4). Limitujícím nežádoucím účinkem karboplatiny je myelosuprese, hlavně trombocytopenie (5).
Od 90. let do současnosti je kombinace paclitaxel 175 mg/m2 v 3hodinové infuzi + karboplatina 5 AUC, event. paclitaxel 135 mg/m2 v 24hodinové infuzi + cisplatina 75 mg/m2 základní cytostatickou léčbou, kdy dosahujeme 85% léčebné odpovědi a pětileté přežití se u pozdních stadií za posledních 20 let zvýšilo o 10 % na současných 25 – 30 %. V posledních 15 letech byla provedena řada studií, které byly zaměřeny na zvýšení dávky či prodloužení trvání infuze paclitaxelu, zavádění tripletů cytostatik, záměnu paclitaxelu či karboplatiny v základním dubletu, změny způsobu aplikace cytostatik či aplikace konsolidační nebo udržovací chemoterapie. Cílem studií byla snaha o prodloužení intervalu bez progrese (PFI) a celkového přežití (OS).
Randomizovaná studie neprokázala vyšší počet objektivních odpovědí při zvýšení dávky paclitaxelu (225 mg/m2) (6). Další studie byly zaměřeny na alternativní možnosti v první linii chemoterapie. Ve studii SCOTROC byl v experimentálním rameni paclitaxel 175 mg/m2 nahrazen docetaxelem v dávce 75 mg/m2. Byly zjištěny minimální rozdíly ve sledovaných parametrech (PFI, response rate, OS), v rameni s docetaxelem bylo zaznamenáno více hematologických nežádoucích účinků, v rameni s paclitaxelem více periferní neurotoxicity (7). Kombinace docetaxel/karboplatina se jeví vhodná u pacientek s vyšším rizikem periferní neuropatie, např. pacientky s diabetem. Ve studii MITO-2 byl ve zkušebním rameni paclitaxel 175 mg/m 2 nahrazen lipozomálním pegylovaným doxorubicinem v dávce 30 mg/m2. Opět nebyly zjištěny rozdíly ve sledovaných parametrech (PFS, OS, response rate, QoL), v rameni s doxorubicinem bylo zaznamenáno méně neurotoxicity a alopecie, ale více hematologických nežádoucích účinků (8).
Celá řada dalších studií se zaměřovala na porovnání standardního dupletu s polychemoterapií, tzn. rozšíření dupletu o další cytostatickou látku. Du Bois et al. publikoval výsledky studie, kde ke kombinaci karboplatina/paclitaxel byl přidán epirubicin. V rameni s tripletem byla zaznamenána vyšší toxicita a nižší kvalita života, výsledky PFS a OS byly shodné (9). Obdobné výsledky byly publikovány ze studií, kde byla kombinace karboplatina/paclitaxel rozšířena o topotecan (10) či gencitabin (11). Ze závěrů studií vyplývá, že polychemoterapie nezlepšuje objektivní výsledky, ale pouze zvyšuje riziko nežádoucích účinků.
Epiteliální zhoubné nádory vaječníků se i v pokročilých stadiích šíří primárně v peritoneální dutině s tvorbou implantačních metastáz, hematogenní rozsev do vzdálených orgánů je méně častý. Proto se jako alternativní způsob podání chemoterapie jeví intraperitoneální aplikace (i.p.). V rámci i.p. lze podat několikanásobně více vyšších dávek cytostatik při předpokládaném menším počtu nežádoucích účinků. Při i.p. aplikaci je průnik cytostatika do nádoru limitován pouze do hloubky několika milimetrů a příznivých výsledků je dosahováno pouze u nádorů s limitovaným peritoneálním rozsevem.
Intraperitoneální aplikací chemoterapie se zabývala řada studií. Jednou z prvních a zároveň jednou z nejčastěji citovaných studií, jejíž výsledky byly publikovány již před 20 lety, je studie vedená jihozápadní onkologickou skupinou SWOG (8501) s GOG (104). K terapii byl využit i.v. cyklofosfamid v kombinaci buď s i.p., nebo i.v. aplikací cisplatiny. Lepších výsledků bylo dosaženo v rameni s i.p. aplikací cisplatiny, ale vzhledem ke zveřejnění výsledků studií s paclitaxelem u pacientek se suboptimálně operovaným onemocněním v následujících letech, nebyly výsledky široce aplikovány v praxi (2). Další studie těchto dvou skupin (SWOG 9227, GOG 114) porovnávala i.v. aplikaci paclitaxelu s cisplatinou s kombinací karboplatina/paclitaxel i.v. následovanou i.p. podávanou cisplatinou. Výsledky opět prokázaly delší období přežití bez progrese a období celkového přežití ve prospěch i.p. skupiny. Zároveň ale byl zjištěn vyšší výskyt toxicity, a to převážně neutropenie, trombocytopenie a gastrointestinální potíže (12). Novější studie GOG 172 z roku 2006 porovnávala režim paclitaxel/cisplatina s dávkově intenzifikovaným režimem paclitaxel i.v. (den 1), cisplatina i.p (den 2), paclitaxel i.p. (den 8). V rameni s i.p. byly zaznamenány lepší výsledky (OS 65 vs. 50 m., PFS 23 vs. 18 m.), snížení rizika recidivy o 28 %, ale při zvýšení toxicity (13). I přes pozitivní výsledky studií a metaanalýz ve smyslu prodloužení doby přežití u pacientek s pooperačním reziduem menším než 5 mm není intraperitoneální aplikace všeobecně přijata jako léčba 1. linie. Je spojená s vyšším výskytem katetrem indukovaných nežádoucích účinků, není vhodná pro pacientky po resekčních výkonech na střevech, ani pro pacientky s větším pooperačním reziduem.
Více než 70 % pacientek s pokročilým karcinomem ovaria recidivuje v určitém časovém odstupu po skončení adjuvantní chemoterapie 1. linie. Podle časnosti recidivy dělíme karcinomy na platina rezistentní, platina parciálně senzitivní a při recidivě onemocnění po více než 12 měsíců nazýváme karcinomy platina senzitivními. Vzhledem k vysokému počtu recidiv má koncept konsolidační léčby (spočívající v krátkodobé limitované aplikaci cytostatik) či udržovací léčby (aplikovaná až do prokázání progrese nemoci) svoje opodstatnění, ale přes očekávání, studie, které se zabývaly udržovacím či konsolidačním podáváním chemoterapie, neprokázaly výrazné zlepšení léčebných výsledků. Studie SWOG 9701, zařazující konsolidační monoterapii paclitaxelem, prokázala mírně vyšší PFS, ale stejné OS (14). Studie italských autorů také neprokázala prodloužení PFS či OS v konsolidační terapii, spočívající v 6 cyklech paclitaxelu á 3 týdny (15).
Chemoterapie zůstává spolu s radikální chirurgickou léčbou základní modalitou léčby zhoubných nádorů vaječníku.
I přes celou řadu studií, zaměřených na zvýšení dávky cytostatik, polychemoterapii, konsolidační nebo udržovací chemoterapii, změnu kombinace v základním dubletu či změny způsobu aplikace cytostatik, zůstává kombinace paclitaxel 175 mg/m2 v 3hodinové infuzi + karboplatina 5 AUC základní cytostatickou léčbou 1. linie.
Pro úplnost uvádíme některé alternativní režimy:
Rozvoj této nové metody léčby zhoubných nádorů je umožněn díky rozvoji molekulární patologie, která využívá znalosti molekulární genetiky a patologie buňky. Předpokladem zavedení cílené molekulární léčby bylo podrobné zmapování kaskády nitrobuněčného přenosu signálu, identifikace cílových struktur, identifikace všech možností terapeutické intervence. Smyslem této terapie je cíleně vyhledat a zneškodnit nádorové buňky a ostatní zdravé buňky neovlivnit. Pochopitelně se ani u biologické léčby nejedná o zázrak, má své vedlejší účinky a omezení. Základními nástroji cílené biologické léčby jsou monoklonální protilátky a nízkomolekulové jednozásahové nebo vícezásahové tyrozinkinázové inhibitory. Novým trendem je kombinace monoklonální protilátky s cytotoxickým chemoterapeutikem (Antibody-drug conjugate). Cílem postupně se rozvíjející imunoterapie je obnovit porušenou funkci specifické i nespecifické imunity.
Monoklonální protilátky jsou monospecifické (mají afinitu k jednomu stejnému antigenu) a všechny jsou identické, protože jsou produktem identické buňky imunitního systému – lymfocytu. Váží se na antigeny specificky exprimované na povrch nádorových buněk a indukují imunologickou odpověď jen proti buňkám nádoru. Nádorové buňky exprimují množství různých růstových faktorů, které jsou pro monoklonální protilátky antigenem, jen pro skupinu receptorů růstových faktorů exprimují nádorové buňky více než 20 antigenů. Po navázání protilátky na určitý antigen dochází k přenosu informace do intracelulárního prostředí až do jádra buňky, kde dochází k indukci exprese určitých genů, zodpovědných za proliferaci či mitotickou aktivitu.
Bevacizumab (Avastin) je inhibitor VEGF (vascular endothelial growth factor) receptoru, brání vazbě VEGF na receptory na endoteliích, což vede k normalizaci nádorového krevního řečiště, regresi nádorových cév, brání neoangiogenezi a tím inhibuje růst nádoru. Zároveň stabilizace cévního řečiště přispívá k lepšímu průniku cytostatik a dalších léků k nádorovým buňkám. Vysoké hladiny VEGF jsou spojeny s progresí nemoci a špatnou prognózou.
Na základě výsledků 2 největších prospektivních studií GOG 0218 a ICON7 byl bevacizumab schválen a je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění v 1. linii léčby pacientek s pokročilým karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice (stadia IV dle FIGO nebo stadia III u neoperovaných pacientů nebo stadia III s větším než 1centimetrovým residuem po operaci) v dávce 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s karboplatinou a paclitaxelem až po 6 léčebných cyklů a následně se pokračuje v samostatné léčbě bevacizumabem. Nově lze bevacizumab v dávce 10 mg/kg využít i při léčbě recidivujícího platina rezistentního karcinomu ovaria v kombinaci s monoterapií paclitaxelem u pacientek dosud neléčených bevacizumabem.
Z poslední analýzy dat studie ICON7 však vyplývá, že nedochází ke statisticky významnému prodloužení OS.
Až z podrobnější analýzy dat, která se zaměřila na skupinu pacientek s vysokým rizikem (sub-optimálně debulkovaný stupeň III, stupeň IV a neoperabilní pacientky), se ukazuje pozitivní vliv aplikace bevacizumabu, protože u této skupiny pacientek došlo ke statisticky významnému prodloužení PFS i OS (16).
Podání bevacizumabu se doporučuje nejdříve 4 týdny po operaci a léčba se ukončuje při zjištění progrese či při netoleranci léčby, ale nejdéle po 12 měsících (18 cyklech) léčby, dle toho, co nastane dříve. Výsledky výše uvedených, ale i dalších studií, definovaly spektrum nežádoucích účinků léčby bevacizumabem. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří hypertenze, tromboembolizmus a proteinurie, mezi vzácnější, ale zároveň nebezpečnější komplikace patří gastrointestinální perforace, gastrointestinální-vaginální píštěle či komplikace při hojení ran (např. anastomotická komplikace). Ve studii GOG 0213 byla diagnostikována hypertenze u 12 % a proteinurie u 8 % pacientek (17).
Mezi další schválené indikace bevacizumabu patří:
Nově je schválená indikace perzistujícího, metastatického a recidivujícího nádoru hrdla děložního s chemoterapeutickým režimem karboplatina/paclitaxel či topotecan/paclitaxel.
Existuje celá řada dalších monoklonálních protilátek využívaných v onkologické léčbě, nejčastěji v léčbě kolorektálního karcinomu (např. cetuximab, panitumumab) a karcinomu prsu (trastuzumab, pertuzumab). U pacientek s maligním ascitem po selhání standardní léčby lze i.p. aplikovat trifunkční protilátku catumaxomab.
Dalším nástrojem cílené léčby jsou nízkomolekulové tyrozinkinázové inhibitory. Tyrozinkináza je jedním z klíčových enzymů nutných pro buněčný růst, diferenciaci, dělení buňky a její adhezivitu. Blokáda přenosu signálu vede k zástavě buněčného cyklu, potenciaci apoptózy, inhibici nádorového růstu a metastazování. Mezi inhibitory tyrozinkinázy zaváděných do léčby karcinomu prsu patří lapatinib, everolimus, neratinib či sorafenib.
Další možnost využití cílené léčby jsou monoklonální protilátky navázané na cytotoxické léky, tzn. antibody-drug conjugate. Principem a výhodou tohoto spojení je, že cytotoxická substance je transportována cíleně monoklonální protilátkou na místo určení. Od této terapie si slibujeme menší nežádoucí účinky a rozšíření terapeutických možností. Jako příklady tohoto typu léčby mohou sloužit glembatumumab vedotin (monoklonální protilátka s navázanou antimitotickou látkou monomethyl auristatinem E) či trastuzumab-DM1 (na trastuzumab navázaná cytotoxická látka maytansin).
V posledních 5 letech se jednou z hlavních oblastí výzkumu léčby karcinomu ovaria staly PARP inhibitory a možnost opravy deoxyribonukleové kyseliny (DNA). Ke spontánně vzniklým chybám při replikaci DNA dochází neustále.
Pro zachování genomové integrity jsou buňky vybaveny celou řadou mechanizmů k opravě poškozené DNA. Jednou z nich je homologní rekombinace a právě její porucha hraje významnou roli v procesu vzniku a progrese ovariálních karcinomů. Inhibitory poly(ADP-ribóza)polymerázy (PARP) blokují v buňce enzymy, které jsou součástí mechanizmu opravy poškozené DNA. Neopravené jednovláknové zlomy vedou k poruše replikační vidlice a následnému vzniku dvouvláknových zlomů a jejich reparace je prováděná právě homologní rekombinací, kterou zajišťují geny BRCA1 a BRCA2. Jejich zárodečnou či somatickou mutací je homologní rekombinace vyřazena a otevírá se cesta ke karcinogenezi. 13 – 18 % karcinomů vaječníku vzniká na základě dědičné zárodečné mutace (BRCA1/2), celoživotní riziko u BRCA1 je 40 – 60 % a u BRCA2 10 – 30 %. Principem protinádorového účinku je tzn. koncept syntetické letality, tzn. kombinace defektu homologní rekombinace vlivem mutace BRCA a defektu opravy jednovláknových zlomů DNA inhibicí PARP1.
Olaparib je perorální inhibitor PARP1 a PARP2, který prošel nejrozsáhlejšími klinickými zkouškami. Study 19 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie využití olaparibu v konsolidační léčbě recidivujícího ovariálního karcinomu. Do studie byly zařazeny pacientky s recidivujícím high grade serózním epiteliálním karcinomem vaječníku citlivým na léčbu platinou, které po posledním cyklu chemoterapie zahájily užívání olaparibu 400 mg dvakrát denně do progrese (dle kritérií RECIST) či placeba. Analýza dat prokázala statisticky významné prodloužení PFS (8,4 měsíce vs. 4,8 měsíce) ve skupině pacientek užívajících olaparib, rozdíl v OS (29,7 měsíce vs. 29,9 měsíce) však nebyl signifikantní. Vzhledem k domněnce vyšší účinnosti olaparibu u pacientek s mutací genů BRCA1 a BRCA2 byla provedena subanalýza, která prokázala významně delší PFS oproti skupině s placebem (11,2 měsíce vs. 4,3 měsíce), avšak nebyl zjištěn rozdíl v OS (18). Na základě výsledků studie fáze II (Study 19) bylo schváleno použití olaparibu (Lynparza) v monoterapii k udržovací léčbě (nejpozději 8 týdnů od ukončení chemoterapie, 400 mg dvakrát denně do progrese onemocnění nebo toxicity) dospělých pacientek s relabujícím high grade serózním epiteliálním nádorem vaječníku, vejcovodu nebo primárně peritoneálním s mutací BRCA (zárodečnou a/nebo somatickou), citlivým na léčbu platinou, u nichž došlo k relapsu a které odpovídají (úplně nebo částečně) na chemoterapii založenou na platině. Mezi nejčastější nežádoucí účinky užívání olaparibu patřily nevolnost a zvracení, únava a anemie.
Úspěch výše uvedené studie vedl k celé řadě dalších prací s olaparibem a objevují se i studie s dalšími zástupci PARP inhibitorů jako veliparib, rucaparib či iniparib.
Hormonální léčba se vyžívá ve vyšších liniích léčby relabujícího karcinomu ovaria po vyčerpání možností cytostatické léčby a její aplikace má spíše charakter paliativní. Lze podávat inhibitory aromatáz letrozol a anastrozol, antiestrogen tamoxifen, analoga gonadoliberinů či gestageny. Úspěšnost léčby je poměrně nízká, pohybuje se do 15 % s mediánem trvání odpovědi 4-8 měsíců.
Epiteliální ovariální karcinom, který má z gynekologických zhoubných nádorů nejvyšší mortalitu, je závažné onemocnění se špatnou prognózou. Více než 70 % pacientek je vzhledem k nespecifickým symptomům diagnostikována až v pokročilém stadiu nemoci. Základními pilíři terapie karcinomu ovaria je kombinace primární cytoredukční operace a chemoterapie na bázi platiny a taxanu, která dosahuje vysoké léčebné odpovědi. Přesto u více než poloviny pacientek s kompletní odpovědí na léčbu dochází k recidivě onemocnění. Tyto informace vedly k hledání nových postupů v systémové léčbě recidivujícího karcinomu ovaria, které by přispěly k prodloužení doby do progrese či celkového přežití. Největšího rozvoje v poslední době zaznamenala cílená molekulárně biologická léčba, která signifikantně zlepšuje prognózu pacientek s relabujícím ovariálním karcinomem.
