Rada pro výzkum, vývoj a inovace: Seznam recenzovaných neimpaktovaných časopisů vydávaných v ČR
Oficielní časopis České společnosti pro ultrazvuk v porodnictví a gynekologii.
Zjištění, že karcinom čípku je chemosenzitivní, vedlo k výzkumu možnosti podání chemoterapie před primární radikální radioterapií nebo před primární operací. Použití chemoterapie před radioterapií se ukazuje jako nepřínosné a v některých případech zhoršuje prognózu. Postup s následnou operační léčbou je alternativou ke standardní chemoradioterapii (CCRT) lokálně pokročilého karcinomu nebo k primární operaci s adjuvantní léčbou. Základem všech ověřených režimů je cisplatina. Neoadjuvantní chemoterapie (NACT) působí příznivě na velikost tumoru (downstaging) i na ostatní rizikové faktory, včetně postižení lymfatických uzlin. Downstaging umožňuje redukci radikality operačního výkonu. Nejlepších výsledků je dosahováno ve stadiích IB2 bulky a menších, kde se celkové přežití pohybuje okolo 80 %. Experimentálně je NACT využívána před fertilitu zachovávajícím zákrokem s dobrými těhotenskými a onkologickými výsledky. Snížení potřeby adjuvantní radioterapie (RT) a použití modifikované radikality může pozitivně ovlivnit kvalitu života pacientek s karcinomem hrdla děložního. Nejdůležitějšími nezávislými prognostickými faktory jsou odpověď na léčbu a pozitivita lymfatických uzlin. NACT s následnou operací má signifikantně lepší celkové výsledky než primární radioterapie a delší období do progrese i celkové přežití než samotná operace. V současnosti probíhají studie fáze III srovnávající primární konkomitantní chemoradioterapii a NACT s následnou operací.
Terapie karcinomu děložního hrdla představuje stále závažný medicínský problém. Jedná se o druhou nejčastější gynekologickou malignitu na světě, přičemž více než 85 % případů je diagnostikováno v rozvojových zemích. Dle údajů Národního onkologického registru byla incidence karcinomu děložního hrdla v roce 2015 v České republice 16/100 000 žen za rok. I přes státem organizovaný a finančně zajištěný screening je pouze 40 % pacientek diagnostikováno ve stadiu I. Zjištění, že karcinom čípku je částečně chemosenzitivní tumor, vedlo k použití chemoterapie nejprve v paliaci a terapii recidiv (1). Později byla chemoterapie zařazena i do neoadjuvantního režimu léčby. Předpokládané zmenšení nádoru chemoterapií může zlepšit podmínky pro následnou radioterapii (RT), nebo umožní chirurgicky řešit primárně neresekabilní léze a u menších tumorů operovat s nižší radikalitou. Eventuální pozitivní ovlivnění všech rizikových faktorů tumoru (lymfovaskulární invaze, celkové velikosti tumoru, hloubky stromální invaze, poměru objemu tumoru a zbylého cervikálního stromatu) by mělo vést k nižší potřebě indikovat adjuvantní radioterapii. Systémová aplikace by měla snížit výskyt vzdálených metastáz a tím zlepšit celkovou kontrolu nad onemocněním (2). Jako možná teoretická nevýhoda se jeví indukce zkřížené chemoradiorezistence a oddálení vlastní kurativní léčby.
V současné době je chemoterapie podávaná v konkomitaci s radioterapií (CCRT) přijata jako standardní terapie lokálně pokročilých stadií IB2-IVA (LACCA, local advance cervical carcinoma) a high risk tumorů časných stadií s opakovaně doloženým celkovým přežitím (OS, overall survival) 20 - 90 %. Terapeutický potenciál neoadjuvantní chemoterapie (NACT) byl testován v několika randomizovaných kontrolovaných studiích (RCT, randomized controlled trials), které daly podklad k metaanalýzám a pomohly zhodnotit její klinický přínos. Její použití před primární radikální operační léčbou je v současnosti přijímána jako alternativa k CCRT při léčbě LACCA.
Systematické review výsledků 18 RCT nepotvrzuje přínos NACT před RT. Dominantně používaným chemoterapeutikem byla cisplatina v plánované celkové dávce 100 – 320 mg/m², administrované v 10 – 28denních intervalech. Celková dávka záření se pohybovala v rozmezí 55 – 80 Gy. Delší interval než 14 dní a dávka méně než 25 mg/m 2 cisplatiny týdně měly signifikantně horší výsledky, než skupiny léčené primární RT. Pětileté přežití odpovídalo 34 % u pacientek po NACT a 45 % v kontrolní skupině se samotnou radioterapií. V mnoha studiích s krátkými cykly a vyšší dávkou platiny byla prodloužena doba přežití bez progrese (PFS, progression free survival) (3). Celkově horší výsledky při použití NACT lze vysvětlit vznikem zkřížené chemoradiorezistence. Znalost biologie nádoru i dosavadní data jasně favorizují CCRT před užitím NACT s následnou radioterapií, a proto se tento postup již nepoužívá.
Srovnání primární RT a NACT s následnou operací se věnovalo systematické review Cochranovy databáze, které zahrnovalo data z pěti RCT (872 pacientek ve stadiu IB-III). Celkové dávky cisplatiny byly mezi 100 – 300 mg/m², podávané v intervalu 10 – 21 dnů, přičemž většina pacientek podstoupila vyšší dávky v kratších intervalech.
Při léčbě NACT s následnou operací bylo pětileté přežití 64 %, oproti 50 % při léčbě primární radioterapií. Signifikantní vliv byl prokázán na PFS i na OS. Review však vychází z limitovaného počtu prací a relativně malého počtu pacientek. Více jak 50 % pacientek pocházelo z jedné studie, která ukázala signifikantní rozdíl v přežití pouze pro stadia IB2 a IIA2, nikoliv však pro stadia IIB a III (4).
Ve dvou velkých studiích z pěti analyzovaných s velmi dobrými výsledky následovala po chirurgickém výkonu u 90 % pacientek ještě adjuvantní radioterapie, ve zbylých 3 menších studiích následovala adjuvantní RT pouze v 30 % (3).
Review z roku 2012 porovnávalo výsledky NACT s následnou operací a výsledky dosahované samotnou radikální operací. Data byla získána ze šesti RCT, do kterých bylo zařazeno 1 078 pacientek ve stadiu onemocnění IB-IIIB, nejvíce pacientek bylo ve stadiu IB-IIA. Cisplatina byla použita ve všech neoadjuvantních režimech v dávce 17 - 50 mg/m² a standardní chirurgická intervence odpovídala radikální hysterektomii typu Piver III. Celkem 36 – 61 % žen po operaci, které předcházela chemoterapie, podstoupilo adjuvantní radioterapii pro přítomnost rizikových histopatologických faktorů. Závěrečná celková analýza zjistila, že použití NACT před chirurgickým zákrokem signifikantně prodlužuje PFS i OS, snižuje výskyt postižených lymfatických uzlin a infiltraci parametrií a u 85 % pacientek redukuje velikost nádoru. Nebyl zjištěn signifikantní rozdíl v celkové dávce cisplatiny, délce intervalu mezi sériemi ani ve stadiu onemocnění. Očekávání, že NACT povede k nižšímu výskytu vzdálených metastáz, se nepotvrdilo, což lze vysvětlit nedostatečnou dobou trvání chemoterapie a vznikem recidiv v klonech s indukovanou zkříženou chemoradiorezistencí. Signifikantně nižší výskyt lokálních recidiv po NACT nelze jednoznačně přisuzovat použití chemoterapie, neboť značná část pacientek podstoupila i pooperační radioterapii (5).
Metaanalýza z roku 2013 zahrnující data o 1 784 pacientkách ve stadiu IB1 až IIA nejen z RCT, ale i ze 4 observačních studií, však neprokázala pozitivní vliv ani na OS ani na PFS a ani na výskyt lokoregionálních recidiv. Potvrdila pouze signifikantně pozitivní vliv NACT na velikost tumoru, metastatické postižení lymfatických uzlin, výskyt vzdálených metastáz a potřebu adjuvantní radioterapie (6).
Za třicet let výzkumu využití chemoterapie v léčbě karcinomu cervixu jsou cisplatina a isofosfamid považovány za nejúčinnější látky. Obě mají destruktivní účinek na DNA rychle se dělící buňky. Z nežádoucích účinků dominuje nefrotoxicita a jejich podání je třeba zabezpečit hydratačním režimem. Hematotoxické účinky u nich nejsou tak vyjádřeny jako například u karboplatiny či paklitaxelu. Ústřední roli cisplatiny potvrzuje její použití ve všech významných randomizovaných studiích s NACT. Při srovnání samotné cisplatiny s režimem kombinujícím cisplatinu s isofosfamidem (IP) tento ukázal lepší odpověď na léčbu a delší PFS, avšak za cenu větší toxicity. Paklitaxel v kombinaci s isofosfamidem a cisplatinou (TIP) má lepší účinek, ale větší toxicitu než IP. Při porovnání TIP s účinkem kombinace cisplatiny a paklitaxelu (TP) prokázal režim TIP opět lepší klinickou odpověď, ale také větší míru především hematologické toxicity (7). IP byl úspěšně použit i českými autory (8,9). V případě adenokarcinomu byla používána kombinace cisplatiny a adriamycinu (AP). Při fertilitu zachovávajících protokolech byly využity režimy IP nebo TIP u spinocelulárního karcinomu, u adenokarcinomu pak AP nebo paklitaxel s cisplatinou a epirubicinem (TEP) (9,10). Existuje mnoho studií fáze II hledajících alternativní terapeutika a režimy ve snaze častěji dosáhnout kompletní odpovědi. Méně nefrotoxická karboplatina se synergicky působícím paklitaxelem byla úspěšně ověřována v dose dense režimu jak před CCRT, tak před radikální operací s celkovou odpovědí v 82,3 %, a kompletní patologickou odpovědí v 17,6 % (11). Mori a spol. uvádějí po 6 cyklech karboplatiny a paklitaxelu v dose dense režimu s následnou operací objektivní odpověď v 87 % a 82 % celkové přežití pacientek s LACCA (12). Robová a spol. uvádí 79% kompletní odpověď a 84% pětileté přežití při použití IP a AP v high dose density režimech (13). Dose dense režim se zdá být výhodnější než standardní, neboť by měl zamezit vzniku zkřížené chemoradiorezistence. Standardní chemoterapeutické režimy uvedené v Českém doporučeném postupu jsou pro spinocelulární karcinomy IP (cisplatina 75 mg/m 2, ifosfamid 2 g/m2 – interval 10 – 14 dnů) a TIP (cisplatina 75 mg/m2, ifosfamid 5 g/m2, paclitaxel 175 mg/m2 3hodinová infuze, interval 3 týdny), pro adenokarcinomy AP (cisplatina 75 mg/m2, adriamycin 35 mg/m2 – interval 10 – 14 dnů) a TEP (cisplatina 75 mg/m2, epirubicin 50 mg/m2, paklitaxel 175 mg/m2 3hodinová infuze, interval 3 týdny).
Smyslem adjuvantní terapie je pozitivně ovlivnit prognózu pacientky s vysokým rizikem recidivy. Po operaci, které předcházela NACT, doporučuje ESGO (European Society of Gynaecological Oncology) v případě nálezu reziduálního tumoru zvážit použití adjuvantní chemoradioterapie. Oficiální doporučení naší odborné společnosti v České republice k adjuvantní radioterapii či chemoradioterapii se po NACT s následnou operační léčbou neliší od případů po primární chirurgické léčbě. Následná zajišťovací léčba je indikována na podkladě vyhodnocení patologických rizikových faktorů. NACT signifikantně snižuje jejich výskyt, a tak často umožňuje neindikovat ani adjuvantní radioterapii ani adjuvantní chemoradioterapii (5). Jako významný pozitivní prognostický faktor přímo ovlivňující celkové přežití byla doložena míra zmenšení tumoru (5). Reziduální tumor menší než 3 mm lze označit za bezpečnou mez odpovídající 95 % OS (4). Postižení lymfatických uzlin je nejdůležitější negativní prognostický faktor. Jak dokládají i česká data, po NACT je metastatické postižení lymfatických uzlin signifikantně nižší. Sláma a spol. nachází pozitivitu lymfatických uzlin u 58,8 % ve skupině před podáním NACT a u 22,6 % po NACT ve skupině pacientek ve stadiu IB1 s tumorem větším než 3 cm, IB2, IIA2 a IIB (14). Přetrvávající pozitivita je spojena se signifikantně horším celkovým přežitím. Vzhledem k indikované adjuvantní RT jsou tyto pacientky zatíženy nejvyšší mírou morbidity. Vyhodnocení stavu lymfatických uzlin před NACT umožňuje u pacientek s pozitivitou indikovat primární CCRT, a tím se vyhnout použití všech tří léčebných modalit. Zejména u pacientek s dobrou odpovědí na chemoterapii existují pozitivní zprávy o podání samotné chemoterapie v adjuvanci (15).
Fertilitu zachovávající operace jsou alternativou pro stále větší počet žen. Dle současných českých doporučených postupů jsou konizace, trachelektomie, radikální trachelektomie (z vaginálního či abdominálního přístupu) společně s detekcí sentinelové uzliny a pánevní lymfadenektomií operační techniky přípustné pro stadia od IA1 s lymfangioinvazí až po stadium IB1 do 2 cm s infiltrací méně než do poloviny stromatu. FSS je přípustná metoda při zachování onkologické bezpečnosti a má smě řovat k co nejlepším prenatálním výsledkům. Podmínkou pro dobrou onkologickou kontrolu jsou negativní resekční okraje a absence malignity v lymfatických uzlinách. Analýza zahrnující data o 2 777 pacientkách, které podstoupily FSS, ukazuje na 55% šanci otěhotnění, 70% šanci porození živého novorozence s 38% rizikem prematurity. Výsledky jasně favorizují vaginální nebo miniinvazivní radikální trachelektomii před laparotomickou radikální trachelektomií. Z pohledu prematurity výsledky ukazují na bezpečné použití prosté trachelektomie či konizace po neoadjuvantní chemoterapii a potvrzují tak skutečnost, že uzavírací schopnost cervixu je dána množstvím reziduálního stromatu čípku (16). NACT u tumorů s dobrou odpovědí umožňuje snížit radikalitu nebo použít FSS i u primárně větších lézí. První úspěšné provedení konizace u pacientek s dobrou klinickou odpovědí na chemoterapii u tumorů do 3 cm publikovali Maneo a spol. v roce 2008, pozitivní zprávy přinášejí i další autoři (10,17). Souhrn studií z roku 2016 zahrnuje 80 pacientek s tumorem větším než 2 cm ve stadiích IB1-IIA, kterým byla podána NACT s následnou FSS. Recidiva se vyskytla v 6,3 %, bylo zaznamenáno 36 těhotenství a z toho 26 živě narozených dětí (tj. 72,2 %) (18). Česká zkušenost nepotvrzuje tak nízký výskyt rekurencí. Sláma a spol. uvádějí recidivu u 3 ze 7 pacientek s negativním stagingem lymfatických uzlin a tumorem větším než 2 cm a/nebo infiltrujícím více jak ⅔2/3 stromatu, které podstoupily simplexní trachelektomii po NACT (19). Robová a spol. pozorovali ve svém souboru 20 pacientek s obdobnou charakteristikou tumoru i výkonem, rekurenci u 4 pacientek a úmrtí u dvou. 10 pacientek otěhotnělo, 8 pacientek porodilo 10 dětí, z toho 4 předčasně (9). Jako nejvýznamnější nezávislé faktory pro bezpečné použití FSS po NACT se jeví odpověď tumoru na chemoterapii a postižení lymfatických uzlin. Negativita lymfatických uzlin před aplikací NACT pomáhá definovat skupinu pacientek, pro které je tento postup relativně bezpečný, avšak i tak by měla zůstávat experimentální léčbou pacientek zařazených do klinických studií (17,19,20). Při špatné odpo vědi tumoru na NACT, nebo při postižení lymfatických uzlin, by měla být provedena radikální hysterektomie s eventuální adjuvantní RT či chemoradioterapií. Na základě množství těhotenství lze také konstatovat, že použití NACT samo o sobě nevede k předčasnému ovariálnímu selhání.
Je doloženo, že neoadjuvantní chemoterapie na bázi cisplatiny v cca 50 – 80 % případů významně zmenšuje primární lézi a snižuje výskyt závažných rizikových faktorů. Její užití před primární radioterapií se ukázalo jako nepřínosné a zejména v delších režimech dokládá selekci radiorezistentních kmenů a postupný vznik chemoradiorezistence. Podání chemoterapie v dose dense režimu tento nežádoucí efekt může eliminovat, jak dokládá její úspěšná aplikace před primární CCRT. Zařazení NACT před primární operační léčbu ve srovnání se samotnou operací může mít benefit v léčbě LACCA. Její užití může prodloužit OS i PFS. Zmenšení tumoru NACT u časných stadií může být využito k redukci radikality, s velkou výhodou pak především při FSS. Je pravděpodobné, že své nezastupitelné místo získá právě u fertilitu zachovávajících postupů. Dosavadní studie ukazují dobrou kontrolu nad onemocněním i příznivé těhotenské výsledky zejména u menších tumorů s dobrou odpovědí, bez metastatického postižení lymfatických uzlin, při současném využití méně radikálních resekčních výkonů. Svým vlivem na objem tumoru a postižení lymfatických uzlin dává tento přístup šanci vyhnout se adjuvantní radioterapii a následně dlouhodobé postradiační morbiditě. Také přispívá k lepším podmínkám eventuálního chirurgického řešení lokoregionálních recidiv. Vzhledem k menší než očekávané celkové kontrole onemocnění je diskutována celková dávka a doba trvání chemoterapie. Dobrá odpověď nádoru na chemoterapii a negativita spádových lymfatických uzlin jsou opětovně a jednoznačně potvrzovány jako nejdůležitější prognostické faktory. Provedení lymfadenektomie před zahájením léčby by mohlo pomoci selektovat vhodné pacientky k NACT s následnou operační léčbou. V celosvětovém měřítku je 85 % všech karcinomů cervixu diagnostikováno v zemích bez screeningu a většinou s omezeně dostupnou radioterapií. Metoda NACT s následnou radikální operací tak může být v těchto oblastech jedinou účinnou metodou léčby LACCA. V současně uznávaných doporučených postupech je léčba NACT s následnou operací určena pro stadia IB2 a IIA2 a je stále označována jako metoda alternativní k primární CCRT, či primární operaci. Odpovědět na otázku, která z uvedených variant je účinnější, bude snazší po kompletizaci výsledků právě probíhajících randomizovaných studií (EORTC55994, NCT00193739 a NCT01000415).
